Journal Club 202502

2025.02

肥満細胞腫の腫瘍間不均一性および腫瘍内不均一性に対する報告(症例報告2報)

Intratumoral heterogeneity of c-KIT mutations in feline splenic mast cell tumor and their functional effects on cell proliferation

Yuki Hasegawa, Kazuha Shosu and Kanako Tsuji et al. Sci Rep. 2022 Sep 22. doi: 10.1038/s41598-022-19089-5.

猫は皮膚と脾臓に肥満細胞腫瘍（MCT）を患っていた。初期診断時の臨床検査により、皮膚および脾臓の腫瘤から c-KIT のエクソン 8 変異が検出された。その結果、トセラニブによる治療が開始された。完全寛解後、117日目に再発したため脾臓と皮膚腫瘍を切除したが、最終的に猫は191日目に死亡した。
外科的に摘出した脾臓から、クローン化したc-KIT遺伝子の10個のcDNAクローンを分析した。その結果、7個の異なるcDNAクローンが存在することが明らかになり、脾臓MCTにおけるこの遺伝子の不均一性が示されている。7つのcDNAヌクレオチドパターンは、4つのタンパク質配列パターンに分類できる。エクソン8のこれまでに知られている変異に加えて、エクソン9、10、および18にも新規な変異を特定した。
マウスIL-3依存性細胞株Ba/F3にこれらの変異体クローンを形質導入し、c-KITリン酸化および増殖アッセイを実施した。特定の変異がc-KITのリン酸化状態と細胞増殖に影響を与えることが判明した。これは、MCTには腫瘍細胞集団間の不均一性が存在し、この不均一性の優勢なクローンがその後の腫瘍細胞の増殖に寄与する可能性があることを示唆している。

A case report of feline mast cell tumour with intertumoral heterogeneity: Identification of secondary mutations c.998G>C and c.2383G>C in KIT after resistance to toceranib

Hiroyuki Tani, Tatsuro Hifumi and Keita Ito et al. Vet Med Sci. 2024 Sep;10(5):e70003. doi: 10.1002/vms3.70003.

多発性皮下肥満細胞腫瘍（MCT）を患う12歳の雄飼い猫が、2週間におけるそう痒症と自傷による皮膚の荒れ/出血を訴えて鹿児島大学獣医教育病院を受診した。PCRおよび組織病理学的分析により、KITの変異状態に基づいて腫瘍位置間の腫瘍間不均一性が明らかになった。さらに、KITの発現パターンを特徴付けた。
ビンブラスチン（2.0～2.2 mg/m2、静脈内投与、計2回）またはニムスチン（25 mg/m2、静脈内投与、計2回）による治療が失敗した後、トセラニブ（2.2～2.6 mg/kg、経口投与、KITエクソン8内部縦列重複変異を有する再発性MCTを治療するために隔日）を投与し、完全奏効を達成した。しかし、治療開始から2か月後にトセラニブ耐性が発現した。
その後のPCR分析を行って、各MCTにおけるKITの変異状態を特定し、トセラニブ耐性の獲得に関連する二次変異の存在を検出した。二次的なKIT変異(c.998G>CおよびC.2383G>C)は、診断時に腫瘍細胞で最初は検出されなかったが、トセラニブに対する耐性の発現後に同定された。これは、同じ症例のネコMCTの腫瘍細胞が多様な特徴を持っていることを示している。我々の発見は、特にKIT/KITの不均一な性質とトセラニブに対する獲得耐性の克服に焦点を当てた、ネコMCTの治療戦略の開発に関するさらなる研究を奨励するものである。

コメント

猫の肥満細胞腫症例で、腫瘍内/腫瘍間不均一性を疑う症例では、殺細胞性抗がん剤や分子標的薬の併用を考慮してもいいかもしれない

2025.02

非A-E型肝炎の小児におけるアデノ随伴ウイルス2型感染症

Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A–E hepatitis

Antonia Ho, Richard Orton and Rachel Tayler et al. Nature. 2023 May;617(7961):555-563. doi: 10.1038/s41586-023-05948-2.

小児における原因不明の急性肝炎の集団発生が2022年4月にスコットランドで報告され、現在では35カ国で確認されている。最近のいくつかの研究では、この集団発生とヒトアデノウイルスとの関連が示唆されている。ここでは、詳細な症例対照調査を行い、アデノ随伴ウイルス2（AAV2）感染と疾患感受性における宿主遺伝との関連を見出したので報告する。次世代シークエンシング、逆転写を用いたPCR、血清学的検査、in situハイブリダイゼーションを用いて、32例中26例（81％）の肝炎患者において血漿および肝臓検体からAAV2への最近の感染が検出されたのに対し、非罹患者の検体では74例中5例（7％）であった。さらに、AAV2は、肝生検サンプルにおいて、顕著なT細胞浸潤とともに、バルーン化した肝細胞内に検出された。CD4＋ T細胞を介する免疫病態と一致して、ヒト白血球抗原（HLA）クラスII HLA-DRB1*04:01対立遺伝子が27例中25例（93％）で同定されたのに対し、背景頻度は64例中10例（16％）であった。要約すると、AAV2感染（AAV2の複製をサポートする「ヘルパーウイルス」として通常必要とされるヒトアデノウイルスとの共感染として獲得された可能性が高い）と関連した小児急性肝炎の集団発生と、HLAクラスIIの状態に関連した疾患感受性について報告する。

コメント

肝炎患者におけるサンプル採取時期のずれや、対照群と患者群のサンプル採取時期の違いといったリミテーションはあるものの、本研究はAAV2と急性肝炎の関連性を示唆している。従来、小児急性肝炎の約40%は原因不明とされており、その一部にAAV2やHAdVが関与している可能性が考えられる。今後は、小児急性肝炎の症例に遭遇した際、これらのウイルスの検査を積極的に実施することが求められる。また、現時点ではイヌやネコにおける同様の報告はないものの、今後の動向を注視する必要がある。